Novinky v léčbě hemofilie a von Willebrandovy choroby

Celkem se setkání zúčastnilo několik desítek zástupců pacientských organizací a lékařů z mnoha evropských zemí, ale přítomen byl i zástupce Světové hemofilické organizace z USA. Víkend byl nabitý prezentacemi v několika blocích, které vždy následovala otevřená diskuze na probíraná témata.

Substituční léčba 

Substituční léčba je nejdéle používanou formou léčby hemofilie. Doplňuje se při ní chybějící faktor, který se získává buď z lidské plazmy, nebo z upravených buněčných kultur v případě rekombinantních přípravků. Nevýhodou tohoto typu léčby je poměrně krátký čas, během kterého dojde v těle k odbourání faktoru, který byl podán v léčivém přípravku. Další nevýhodou je nutnost nitrožilní aplikace.

První nevýhodu se snaží výrobci léků překonat tím, že k samotnému srážecímu faktoru doplňují pomocné látky, které jej pomáhají udržet v krevním oběhu delší dobu – mluvíme potom o lécích s prodlouženým poločasem (EHL). Mnohem výraznějšího prodloužení účinku se daří dosahovat u faktoru IX a tedy u léčby hemofilie B, kde současné přípravky s prodlouženým poločasem umožňují profylaktickou léčbu s frekvencí aplikací jednou za jeden či dokonce dva týdny. Poločas je u těchto léků zhruba 3-5x delší oproti lékům se standardním poločasem.

U hemofilie A a faktoru VIII se takového prodloužení dosahovat nedaří, typicky je poločas zhruba 1,5 – 1,6x delší ve srovnání s léky se standardním poločasem. Pro profylaktickou léčbu tak zůstává nutná frekvence podávání alespoň 2x týdně, pokud chceme dosáhnout toho, že hladina faktoru v těle neklesne pod minimální úroveň, při které začne hrozit vznik spontánních krvácení.

V současné době je pro léčbu hemofilie A v závěrečné fázi klinických testů přípravek s označením BIVV001, kde výsledky z prvních fází testů na pacientech ukazují prodloužení poločasu 3-4x oproti standardním přípravkům. Jde tak o velice nadějný lék, který by mohl snížit frekvenci aplikací u profylaktické léčby hemofilie A. Při zachování vyšší frekvence podávání by pak mohl přípravek pomoci udržet hladinu FVIII na úrovni blížící se zdravému člověku po celou dobu.

Nefaktorová léčba 

Druhou nevýhodu substituční léčby, tedy nutnost nitrožilního podání, s úspěchem odstraňují léky z kategorie nefaktorové léčby. V jejich případě se do těla nepodává přímo chybějící faktor, ale jiná látka, která má podobný efekt v rámci řetězce vedoucího ke vzniku krevní sraženiny. Jedním z nich je tzv. “bispecifická protilátka” .

V současné době se už v klinické praxi používá látka Emicizumab pro léčbu hemofilie A, která se podává podkožně. V případě profylaktické léčby stačí jedna injekce v relativně dlouhém intervalu (jeden, dva či dokonce čtyři týdny v závislosti na předepsaném dávkování), která zajistí po celou dobu mezi dávkami takovou hladinu účinné látky v těle, která by odpovídala hladině faktoru VIII zhruba 10-15%.

Výhodou tohoto léku, kromě podkožního podání, je také to, že hladina účinné látky je při dodržení předepsaného dávkování mezi jednotlivými aplikacemi konstantní – nedochází tak k prudkému nárůstu a následnému rychlému poklesu, jaký známe u substituční terapie.

Tento fakt je zároveň jistou nevýhodou tohoto typu léčby, neboť zmiňovaná hladina látky nemusí stačit k prevenci krvácení pro lidi s velice aktivním životním stylem, či v případě úrazu nebo operace. V takovém případě je nutné doplnit hladinu chybějícího faktoru standardním substitučním lékem.

Naopak mezi výhody patří to, že na účinek Emicizumabu v těle nemá vliv případná přítomnost inhibitoru FVIII a pro lidi s inhibitorem tak představuje mnohdy jedinou účinnou možnost léčby.

Zkušenosti ze světa  i z naší země však ukazují velice dobré výsledky s minimem nežádoucích účinků i při profylaktické léčbě pacientů s těžkou formou hemofilie A bez inhibitoru. V jedné z prezentací se o své zkušenosti podělil lékař z belgické nemocnice Saint-Luc, kde je na jeho pracovišti léčeno už 72% pacientů (dospělých i dětí) s těžkou formou hemofilie A právě tímto lékem a efekt terapie je u většiny z nich velice dobrý.

V současné době je opět v závěrečné fázi klinických zkoušek nový lék na podobném principu s označením Mim8. Tento přípravek by mělo být možné použít mimo jiné i u osob, u kterých se objevily protilátky proti přípravku Emicizumab, což je však velice vzácný jev.

Rebalanční terapie 

Zcela nový přístup k léčbě hemofilie přinášejí přípravky Fitusiran a Concizumab, které jsou také ve fázi klinických zkoušek. Zatímco všechny dříve uvedené přípravky mají za cíl zvýšit úroveň krevní srážlivosti, léky z této kategorie volí zcela opačný přístup, který může leckoho překvapit. Při bližším pohledu však dává smysl.

Míra krevní srážlivosti u zdravého člověka závisí na rovnováze mezi faktory, které srážení podporují, a na druhé straně těmi, které mu brání. Obě dvě kategorie se v těle běžně nacházejí a jejich rovnováha umožňuje vznik krevní sraženiny. Pokud je však rovnováha vychýlena kvůli chybějícímu pro-srážlivému faktoru, můžeme si pomoci tím, že snížíme i produkci protisrážlivých látek bránících vzniku krevních sraženin. Tím je opět navozena rovnováha a krevní koagulace může zase fungovat téměř stejně jako u zdravého člověka.

Oba zmiňované léky mají opět výhodu v podkožním podávání s poměrně dlouhým intervalem mezi dávkami (až 4 týdny). Další zajímavostí pak je, že jde o první lék s podkožním podáním, který účinkuje i u pacientů s hemofilií B. Tato léčba s sebou nese nicméně i jistá rizika, která jistě budou blíže určena, jakmile se dokončí patřičné klinické studie

Genová terapie 

Téměř ve všech prezentacích byla věnována veliká pozornost genové terapii hemofilie, která v poslední době zaznamenala veliký pokrok. V poslední fázi klinických zkoušek jsou nyní přípravky usilující o léčbu hemofilie A i B. Principem této terapie je, že se do těla doručí genetický předpis pro výrobu chybějícího faktoru. Jako nosič tohoto genetického předpisu se používá nejčastěji virus z rodiny AAV, který dokáže genetickou informaci doručit až dovnitř jaterní buňky, kde následně dochází k syntéze faktoru. Léčba tohoto typu se aplikuje typicky jednorázovou infuzí.

V srpnu letošního roku schválila Evropská léková agentura (EMA) pro použití u pacientů s hemofilií A první lék tohoto typu pod názvem Roctavian. Lék zatím získal podmínečné schválení s tím, že se očekávají výsledky dalších klinických zkoušek. Ty nyní pokračují ve studii nazvané GENEr8-3, která byla zahájena v roce 2020 a zahrnuje 22 lidí. Plánována je až do ledna 2027.

Těsně před schválením v Evropě je i přípravek EtranaDez, usilující o léčbu hemofilie B. Třetí fáze klinických zkoušek (pod názvem HOPE-B) uvedeného přípravku začala už v roce 2018 a je do ní zapojeno 67 pacientů. Finální výsledky by měly být známy v roce 2025, ale ke schválení ze strany EMA by mohlo dojít už v průběhu roku 2023. Ke dni vydání toho článku, tedy 23.11.2022 dokonce došlo ke schválení přípravku ze strany americké lékové agentury (FDA).

Dosavadní výsledky obou studií (a jejich předchozích fází) ukazují, že základní cíl, tedy skutečná léčba hemofilie (místo dosavadní terapie spočívající v náhradě chybějícího faktoru), je splnitelný. Zároveň je však už teď patrné, že existuje mnoho otázek, na které zatím nemáme jednoznačnou odpověď, a léčba tohoto typu je stále spojena s větší či menší mírou rizika.

Prvním zásadním zjištěním je, že množství faktoru produkovaného v těle pacienta po aplikaci genové terapie se u jednotlivých pacientů hodně liší. Rozmezí se pohybovalo od 0% u pacientů, u kterých genová terapie z neznámého důvodu neúčinkovala vůbec, až po stovky procent u některých jednotlivců. Tato variabilita je mnohem výraznější ve studii přípravku pro hemofilii A, u hemofilie B se rozptyl pohyboval v užším pásmu a maximální hodnoty nedosahovaly tak extrémních hladin.

Dalším problémem je, že účinek léčby v čase klesá. To se projevuje postupným poklesem hladiny faktoru, který tělo produkuje. Tento pokles je opět mnohem výraznější u přípravku cílícího na faktor VIII a tedy hemofilii A. Dá se předpokládat, že v časovém horizontu cca 8 let účinek léčby zcela vymizí. U přípravku pro hemofilii B žádný výrazný pokles v průběhu sledovaného období (24 měsíců) pozorován nebyl.

Není zcela zřejmé, zda rozdíly ve výsledcích obou studií souvisejí s rozdílem mezi diagnózami, nebo spíše s rozdílem v léčivých přípravcích samotných.

Existuje i mnoho dalších slabin, které jsou s genovou terapií zatím spojeny. Může jít například o protilátky proti virům AAV, které se v populaci běžně vyskytují, a v současnosti jsou považovány za vylučující kritérium pro tento typ léčby. Léčba také zatím není aplikovatelná u dětí. U mnoha pacientů v klinických zkouškách také došlo k imunitní odpovědi organismu, která musela být řešena nasazením větších dávek kortikosteroidů po dobu až 8 měsíců. Léčba kortikosteroidy je pak spojena s mnoha nežádoucími účinky. Aplikace genové terapie také vyžaduje velice podrobné sledování pacienta po dobu minimálně 12 týdnů po aplikaci.

V neposlední řadě je tento typ léčby také spojen s mnohem vyšší cenou ve srovnání s dosavadní léčbou. Zatím se stále hledají modely financování, které by umožnily její aplikaci v klinické praxi za podmínek přijatelných i pro subjekty, které léčbu platí. Jedna z prezentací na workshopu se například zabývala sestavením ekonomického modelu, který srovnává benefity a náklady genové terapie a současné léčby, který by mohl sloužit jako podklad pro diskuze o její úhradě.

Aktivně se řeší i otázka toho, jaká pracoviště budou mít dostatečnou kvalifikaci k tomu, aby tento typ léčby mohla u pacientů aplikovat.

Ačkoliv tedy první lék už získal schválení Evropské lékové agentury a druhý jej bude pravděpodobně brzy následovat, jejich cesta do běžné klinické praxe bude ještě hodně dlouhá.

Léčba von Willebrandovy choroby 

Ve srovnání s bouřlivým vývojem léčby hemofilie za poslední roky by se mohlo zdát, že v léčbě von Willebrandovy choroby nebyl učiněn téměř žádný pokrok. Není to však zcela pravda a nejbližší roky by měly přinést nové možnosti i pro pacienty s touto diagnózou.

V současné době se pro léčbu vWCH používají přípravky vyrobené z lidské plazmy, a to buď ve formě čistého koncentrátu von Willebrandova faktoru, nebo kombinace FVIII a vWF. Na trhu se však již objevil první rekombinantní koncentrát vWF.

Závěr 

V posledních letech jsme svědky skutečně nebývalého rozvoje nových možností v léčbě vzácných krvácivých onemocnění v čele s hemofilií. Nové formy známých léků i zcela nové typy léčivých přípravků mají možnost zásadním způsobem zvýšit kvalitu života lidí s onemocněním. Každý z přípravků má svá specifika a tak je zcela zásadní, aby se v možnostech léčby orientovali nejen lékaři, ale i pacienti. Volba nejvhodnější terapie pak je výsledkem posouzení mnoha faktorů a konkrétního případu. Ve volbě konkrétního přípravku musí mít vždy poslední slovo lékař, který dokáže kromě stavu pacienta a jeho potřeb posoudit i všechna známá fakta, rizika, přínosy  a zkušenosti s daným lékem, ale i doporučení, která k léčbě hemofilie na základě nejnovějších vědeckých poznatků vydávají jak odborné společnosti, tak i  Světová hemofilická federace či Evropské hemofilické konsorcium.