Nové technologie v léčbě 2024

Letošní ročník proběhl ve finských Helsinkách a za Českou republiku se jej zúčastnili hned tři zástupci. Na akci může členská organizace EHC z každé země nominovat jednoho zástupce pacientské organizace a jednoho lékaře. Českou republiku tak reprezentovali místopředseda ČSH Martin Žídek a lékařskou nominaci letos přijala MUDr. Eva Drbohlavová z libereckého hemofilického centra. Kromě toho se však akce účastnil také doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., který jakožto člen lékařské poradní skupiny při EHC a zároveň úřadující prezident odborné společnosti EAHAD vystupoval v roli přednášejícího, i člena několika diskuzních panelů.

V rámci akce přední lékaři i výzkumníci prezentují výsledky nejnovějších výzkumů i hodnocení léků, které už na trhu jsou, ale také se mluví o lécích, které se nacházejí teprve ve stádiu klinických zkoušek, nebo do nich dokonce ještě ani nevstoupily.

Níže přinášíme přehled novinek, o kterých se hovořilo v letošním roce.

Hemofilie A 

Lék se super prodlouženým účinkem

Pokud jde o léčbu vrozeného deficitu F VIII, většina odborníků upíná pozornost především k nejnovějšímu léku s extrémně prodlouženým účinkem, který se do klinické praxe v Evropě dostává v průběhu letošního roku. Jde o preparát s účinnou látkou efanesoktokog alfa, který by měl u pacientů s těžkou hemofilií při dávkování 50 IU na kilogram tělesné hmostnosti jednou týdně zajistit, že se u nich hladina faktoru VIII bude pohybovat po dobu zhruba 4 dnů nad 40%, a sedmý den před další aplikací by neměla poklesnout pod zhruba 10-15%. Jde tak lék, který pacientům zajistí bezprecedentní kombinaci ochrany před krvácením a komfortu. Ačkoliv jde o lék s nitrožilním podáním, dávkování 1x týdně, které by mělo vyhovovat většině pacientů, je určitě významným pokrokem. Ze zkušeností pracovišť, které již s tímto lékem pracují, vyplývá, že se zatím neobjevily žádné významné nežádoucí účinky. V nedávné studii věnující se výsledkům profylaxe tímto lékem u dětí (studie XTEND-ed) dokonce nebyl zaznamenán ani jeden případ vzniku inhibitoru proti F VIII.

Nefaktorová léčba

Druhou možností pro léčbu hemofilie A je lék s účinnou látkou emicizumab, což je zástupce tzv. nefaktorové léčby. Nejde totiž o samotný faktor VIII, který v těle hemofiliků chybí, ale o protilátku, která dokáže v kaskádě srážecích faktorů dosáhnout stejného efektu. Na rozdíl od faktorové léčby se aplikuje podkožně s periodou od jednoho do čtyř týdnů. Mezi jednotlivými dávkami má pacient v těle víceméně konstantní hladinu léčivé látky, která má podobný efekt, jako 10-15% faktoru VIII (nedá se však přímo srovnávat ani měřit, kvůli jinému mechanismu účinku). Další výhodou je, že lék účinkuje i u pacientů, u kterých se vyvinul inhibitor proti F VIII. Z těžkého hemofilika se tak působením tohoto léku stává hemofilik lehký. Tento lék je již několik let dostupný a plně hrazený i v ČR pro pacienty s těžkou hemofilií A s inhibitorem i bez něj.

Novinkou je, že lék na bázi emicizumabu se stále častěji zkouší i u pacientů s hemofilií středně těžkou či lehkou, ale i u pacientů s von Willebrandovou chorobou typu 3. Ukazuje se, že u všech těchto skupin pacientů může vést k podstatnému snížení výskytu krvácení a zvýšení kvality života.

V letošním roce byly zveřejněny výsledky studie HAVEN 7, která se věnovala výsledkům profylaxe emicizumabem u dětí mladších jednoho roku. Studie se účastnilo celkem 55 pacientů, z nichž většina byla sledována po dobu 7 let. Výsledky ukazují, že emicizumab je i u nejmladších pacientů efektivním a bezpečným lékem pro profylaxi. U sledované skupiny nebyl zaznamenám ani jeden výskyt krvácení do hlavy a všechna krvácení, která vyžadovala dodatečné podání faktorové léčby, měla traumatický původ.

Další publikace z poslední doby se věnuje vyhodnocení rizika vzniku trombotických stavů u pacientů na profylaxi emicizumabem. Studie zahrnovala vyhodnocení dat dostupných od roku 2012 do roku 2023. Během tohoto období obdrželo léčbu emicizumabem celkem 24000 lidí. U 155 lidí v celkem 24 zemích došlo k trombotické události. Systematickou analýzou však bylo zjištěno, že většina nahlášených případů byla u lidí, kteří měli několik rizikových faktorů. Výskyt těchto událostí se tak nevymyká očekávanému výskytu u dané populace bez ohledu na druh léčby. Profylaxi emicizumabem tak lze označit za bezpečnou a nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Zajímavé byly také zmínky o používání emicizumabu u pacientů se získanou hemofilií A. Jde o autoimunitní onemocnění, při kterém tělo začne vytvářet protilátky proti vlastnímu F VIII. Objevuje se především u pacientů v pokročilejším věku a k jeho léčbě se doposud využívala především imunosupresivní terapie, která by měla vést k úplnému vyléčení. Ta však u těchto pacientů často vede k dalším komplikacím, které mohou končit fatálně. Ukazuje se však, že včasné nasazení emicizumabu může i těmto pacientům pomoci zvládnout krvácivé projevy a dát lepší prognózu do budoucna.

Začíná se objevovat shoda na tom, že v brzké době budou u všech pacientů s těžkou hemofilií A v rámci profylaxe léky první volby buď léky s (co nejvíce) prodlouženým účinkem jakožto zástupce faktorové terapie, případně emicizumab jakožto zástupce nefaktorové léčby, přičemž rozhodujícím faktorem bude individuální posouzení potřeb a životního stylu daného pacienta. Stávající faktorová terapie se standardním poločasem bude mít i nadále své místo, ale spíše v individuálních případech a situacích.

Stále ve fázi klinických studií jsou i další dvě látky podobné emicizumabu, které by mohly nabídnout ještě silnější efekt při menší dávce. První z nich, pod názvem Mim8, očekává schválení k běžnému užití předběžně v roce 2027. Nyní se lék s touto látkou nachází ve fázi III klinických studií. Další, s označením NXT007, pak pravděpodobně v roce 2030. Ten je nyní z hlediska klinických studií ve fázi I/II.

Rebalanční terapie

Další terapeutickou možnost budou i pro hemofilii A představovat léky z kategorie rebalančních agentů, nicméně vzhledem k široké dostupnosti efektivnějších alternativ, budou mít tyto léky u hemofilie A pravděpodobně indikaci pouze v ojedinělých případech. Více informací o těchto lécích naleznete v kapitole věnované hemofilii B.

Genová terapie

Genová terapie je sice předmětem zájmu i u hemofilie A a probíhá několik klinických studií v pokročilých fázích, nicméně jejich výsledky zatím nejsou tak přesvědčivé, jako u hemofilie B.

Další technologie

Jako z říše sci-fi se pak jevila zmínka o novém léku na bázi molekuly Inno8, který funguje na stejném principu, jako stávající nefaktorová léčba (viz emicizumab). Významnou inovací však je, že by mohlo jít o první lék ve formě tablet, s předpokládaným dávkováním 1x denně. Ačkoliv se tento lék zatím nachází v ranných fázích výzkumu, určitě se vyplatí jej do budoucna bedlivě sledovat.

Hemofilie B 

Rebalanční terapie

Pro pacienty s hemofilií B se rýsuje možnost brzkého využití prvních léků s podkožním podáním. Půjde o léky z kategorie tzv. rebalanční terapie. Její podstatou je, že se snaží působit na potlačení proti-srážlivých faktorů v koagulační kaskádě. Podrobnější vysvětlení naleznete například v tomto článku z roku 2022. Jde však o pokus o nastolení nové rovnováhy, kterou je potřeba hledat s přihlédnutím ke každému pacientu zvlášť a která může být velice křehká. Ačkoliv výsledky klinických studií ukazují pozitivní závěry s ohledem na omezení počtu krvácení, zatím se zdá, že indikace těchto léků bude v našich podmínkách omezena spíše na výjimečné případy. Půjde například o velice efektivní terapii pro pacienty s hemofilií B, u kterých se zároveň objevil inhibitor. Pro většinu pacientů bude efektivnější volbou spíše faktorová léčba s prodlouženým účinkem, která je u hemofilie B na velice dobré úrovni a umožňuje profylaktickou léčbu s poměrně dlouhými intervaly mezi jednotlivými dávkami.

Mezi léčivé přípravky z této kategorie patří concizumab, který již byl schválen k léčebnému využití příslušnými autoritami v Japonsku a Kanadě a v brzké době se očekává schválení i v Evropě. Dalšími zástupci jsou marstacimab, fitusiran a SerpinPC.

Všechny látky z této kategorie jsou využitelné jak u pacientů s hemofilií A, tak s hemofilií B, a to bez ohledu na přítomnost inhibitoru.

Léky s prodlouženým účinkem

V rámci jedné prezentace byly představeny výsledky dlouho běžících studií, které vyhodnocují vliv tzv. pegylovaných léků s prodlouženým účinkem. Pegylace je jedním z možných způsobů, jak prodlouženého poločasu dosáhnout. V minulost zaznívaly obavy z toho, co může dlouhodobé podávání pegylovaných molekul v lidském těle způsobit, neboť to nemá žádný přirozený mechanismus pro jejich odbourávání. Zkušenosti z Kanady, kde jsou právě pegylované přípravky kvůli národnímu tendru jedinou léčebnou možností dostupnou pro hemofilii B, se však ukazuje že polymery z této kategorie po určité době expozice dosáhnou v těle stabilní úrovně a jejich množství dále nenarůstá. Pravděpodobně tak nedochází k dlouhodobému hromadění v těle, a i léky z této kategorie lze v tomto ohledu považovat za dlouhodobě bezpečné.

Genová terapie

Pro hemofilii B se jako velice nadějná možnost jeví i genová terapie. V letošním roce došlo v Evropě ke schválení hned několika přípravků z této kategorie. Nejdéle sledovaní pacienti, kteří tento typ léčby podstoupili, vstupují nyní již do sedmého roku od začátku studie, a zatím se zdá, že exprese F IX v jejich těle zůstává na stabilních úrovních.

Přímou zkušenost od účastníka jedné z takových studií, pana Briana o’Mahonnyho z Irska, si mohli vyslechnout i účastníci letošního ročníku mezigeneračního setkání v Jihlavě.

Podrobný přehled o genové terapii naleznete také v této příručce, kterou na toto téma v letošním roce vydal Český svaz hemofiliků.

Von Willebrandova choroba 

Výzkum v oblasti léčby von Willebrandovy choroby se soustředí především na látky z kategorie monoklonálních protilátek, tedy látek s podobným mechanismem účinku, jako má například emicizumab.

V letošním roce byl ohlášen úspěšný konec fáze I klinické studie u látky s označením VGA039. Výsledkem je, že látka se zdá být dostatečně bezpečná a vhodná pro léčbu různých typů krvácivých onemocnění, včetně von Willebrandovy choroby. Mohlo by jít o lék s podkožním podáním jednou týdně. Výzkum této látky bude nadále pokračovat.

Do klinické praxe se také dostává léčba emicizumabem u pacientů s vWCh typu 3 s nejzávažnějšími krvácivými projevy. Z dosavadních výsledků se jeví, že pro tyto pacienty může jít o lék se zásadním efektem na snížení počtu krvácivých projevů a zvýšení kvality života. První pacienty léčené tímto způsobem již máme i v České republice.

Závěr 

I v letošním roce se workshop o nových technologiích nesl v duchu zcela otevřeného sdílení zkušeností se všemi typy léčby od odborníků z celého světa. Program byl nabitý novými informacemi, které dávají pacientům s hemofilií i von Willebrandovou chorobou naději na další pokroky v léčbě, která je už dnes na dříve těžko představitelné úrovni. Akce tohoto typu jsou vzácnou příležitostí pro navazování úzké spolupráce mezi zástupci pacientů a lékaři. S tím, jak se léčebné možnosti neustále rozšiřují o nové typy léčiv, roste i úloha pacientských organizací ve snaze o šíření informací a osvětu, aby rozhodování o volbě správného typu léčby pro každého pacienta bylo skutečně sdílené mezi lékařem a pacientem.

Děkujeme Evropskému hemofilickému konsorciu za financování všech nákladů na cestu pro zástupce České republiky.